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Still-Syndrom

Das Still-Syndrom ist eine systemische Entzündungserkrankung, die mit der Aktivierung von Interleukin-1 (IL-1), einem proinflammatorischen Zytokin, zusammenhängt. Beim Still-Syndrom handelt es sich um eine schwerwiegende Erkrankung, die mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität und mit langfristigen Folgen einhergehen kann, wenn sie nicht ausreichend behandelt wird.1,2,3 Bei Kindern wird das Still-Syndrom häufig auch als systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA) bezeichnet. Beide, die SJIA und das adulte Still-Syndrom (AOSD = Adult-Onset Still's Disease), gehören zu autoinflammatorischen, IL-1 vermittelten Erkrankungen und weisen Ähnlichkeiten in der Pathogenese, der Klinik und im weiteren Krankheitsverlauf auf.4,5

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Abbildung: Unterscheidung zwischen angeborener und adaptiver Entzündungsreaktion, modifiziert nach Abbildung 1, McGonagle et al.3

Die folgenden Abschnitte enthalten weitere Hintergrundinformationen zu dieser Erkrankung und zur Wirksamkeit und Sicherheit von Kineret® bei Patienten mit Still-Syndrom und geben entsprechende Hinweise zur Dosierung und Anwendung in dieser Indikation.

Quellen
  1. Consolaro A et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatol 2016;14:23.
  2. Kineret® Fachinformation (aktuelle Version), https://pro.sobi.com/de-de/produkte/kineret.
  3. Pascual V et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med. 2005;201(9):1479-86.
  4. Nigrovic PA et al. Review: Genetics and the Classification of Arthritis in Adults and Children. Arthritis Rheumatol 2018;70:7–17.
  5. Vastert SJ et al. Anakinra in children and adults with Still's disease. Rheumatology (Oxford) 2019;58(Suppl 6):vi9–vi22.

Epidemiologie

 

Epidemiologie

Die systemische JIA ist die seltenste, aber auch schwerste Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) und betrifft nach Experten-Schätzungen ca. 10–20 Prozent der Erkrankungen. Jedes Jahr gibt es 5–20 Neuerkrankungen pro 100.000 Kinder – Jungen und Mädchen erkranken in etwa gleicher Anzahl.1

Die AOSD betrifft Frauen und Männer gleichermaßen und zeigt vorwiegend zwei Erkrankungsgipfel: zwischen dem 15. bis 25. sowie dem 36. und 46. Lebensjahr.2,3

AOSD tritt weltweit auf. Es gibt ungefähr 1 Betroffenen pro 100.000 Einwohner, wobei die Dunkelziffer hoch ist.4

Quellen
  1. Horneff G. Juvenile arthritides. Z Rheumatol. 2010;69(8):719–35.
  2. Kedor C et al. Adult-Onset Still’s Disease: New Developments in Diagnostics and Treatment. Akt Rheumatol. 2017;42:37–45.
  3. Castañeda S et al. Adult-onset Still's disease: Advances in the treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30:222–238.
  4. Brückle W. Morbus Still (Still-Syndrom des Erwachsenenalters). Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband e.V. 4. Auflage 2020.

Ursachen

 

Die Ursachen für das Still-Syndrom sind noch nicht eindeutig wissenschaftlich geklärt. In zwei Dingen sind sich die Experten jedoch einig:

  • Je früher die passende Therapie erfolgt, umso geringer ist die Wahrscheinlichkeit für Gelenk-, Organ- und Spätschäden.
  • Primäres Therapieziel ist eine schnelle, anhaltende Linderung des akuten systemischen Entzündungsgeschehens.

Daran anschließend gilt es, eine inaktive Erkrankung und eine langfristige Remission zu erreichen sowie Organ- und destruktive Gelenkschäden zu vermeiden.1

Wie bei allen autoinflammatorischen Erkrankungen kommt es auch beim Still-Syndrom zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Ausgelöst wird dies höchstwahrscheinlich durch eine Überaktivität von bestimmten Botenstoffen des Immunsystems, den Zytokinen.

Insbesondere bei SJIA spielen die proinflammatorischen Zytokine lnterleukin-1α (IL-1α), lnterleukin-1β (IL-1β) und auch Interleukin-6 (IL-6) eine maßgebliche Rolle und „befeuern“ die Aktivität der SJIA. Die Therapien fokussieren sich deshalb auf die Blockade der biologischen Aktivität dieser Interleukine.1,2

Familie

 

Der Ausbruch der Krankheit kann in jedem Alter erfolgen, liegt aber typischerweise bei Kindern zwischen 18 und 24 Monaten3 und bei Erwachsenen zwischen 16 und 35 Jahren.4

paar

 

Die Wahrscheinlichkeit am Still-Syndrom zu erkranken ist bei Frauen mehr als doppelt so hoch wie bei Männern; im Gegensatz dazu erkranken bei Kindern genauso viele Jungen wie Mädchen am Still-Syndrom.5

Sanduhr

 

Bei Patienten mit anhaltender, aktiver Erkrankung sechs Monate nach Krankheitsbeginn besteht ein hohes Risiko eine dauerhafte oder wiederkehrende Erkrankung zu entwickeln.6 Eine frühzeitige Behandlung kann den Krankheitsverlauf stabilisieren und die Progression verzögern.1

Quellen
  1. Vordenbäumen S. et al. DGRh-S2e-Leitlinie. Z Rheumatol 81 (Suppl 1), 1–20 (2022).
  2. Vastert SJ et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(4):1034–43.
  3. Woo, P et al. Systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, management, and outcome. Nat Clin Pract. 2006;2:28–34.
  4. Efthimiou P et al. Diagnosis and management of adult onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2006 May;65(5):564-72.
  5. Jamilloux Y et al. Pathogenesis of adult-onset Still’s disease: new insights from the juvenile counterpart. Immunol Res. 2015;61(1–2):53–62.
  6. Spiegel LR et al. Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study. Arthritis Rheum. 2000;43(11):2402–2409.

Symptome

 

Die Symptome des Still-Syndroms sind vielseitig, oft wenig spezifisch und zeigen sich je nach Symptom und der systemischen Ausprägung an verschiedensten Stellen des Körpers.

Gemäß der Klassifikation nach ILAR (International League Against Rheumatism) liegt die kindliche Form des Still-Syndroms (SJIA) bei folgenden Kriterien vor:1,2

  • Fieberschübe, über mindestens 14 Tage mit 1 bis 2 Fieberspitzen täglich
  • Entzündung in mindestens einem Gelenk, jedoch initial häufig nicht erkennbar (Arthralgie oder Arthritis)
  • lachsfarbener, flüchtiger Hautausschlag (Exanthem)
  • vergrößerte Leber und/oder Milz (Hepatomegalie und/oder Splenomegalie)
  • Serositis (Entzündung der Organhaut)
  • Lymphadenopathie
  • Halsentzündung (erhöhte Häufigkeit bei Patienten mit AOSD)3
  • Laboranomalien, z. B. ein Anstieg der Akute-Phase-Proteine (CRP (C-reaktives Protein), Serumferritin) und BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit)
Leitfaden

Abbildung: Leitsymptome Still, modifiziert nach Vordenbäumen et al.4

Auch das Still-Syndrom des Erwachsenen (AOSD) ist eine Ausschlussdiagnose. Zur AOSD-Abklärung und Diagnosestellung werden am häufigsten die Klassifikationskriterien von Yamaguchi herangezogen. Dabei müssen fünf Kriterien, davon mindestens zwei Hauptkriterien, erfüllt sein:4

Kriterien

 

Im Rahmen des Still-Syndroms kann es bei allen Patientengruppen zu Komplikationen wie einem Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS), das etwa bei rund 10 % der betroffenen SJIA-Patienten auftritt, und/oder einer Amyloidose kommen.5

Bei der Amyloidose bedingt die fortwährende Entzündung im Körper eine ständige Erhöhung der Akute-Phase-Proteine, wie z. B. das Serumamyloid A (SAA). Diese werden in unterschiedlichem Ausmaß als Antwort auf Entzündungsreize gebildet, was zur Schädigung der Nieren führen kann.

Quellen
  1. Horneff G. Juvenile arthritides. Z Rheumatol. 2010;69(8):719–35.
  2. Petty RE et al. J Rheumatol. 2004;31(2):390–2
  3. Jamilloux Y et al. Pathogenesis of adult-onset Still’s disease: new insights from the juvenile counterpart. Immunol Res. 2015;61(1–2):53–62.
  4. Vordenbäumen S. et al. DGRh-S2e-Leitlinie. Z Rheumatol 81 (Suppl 1), 1–20 (2022).
  5. Kineret® Fachinformation (aktuelle Version), https://pro.sobi.com/de-de/produkte/kineret.  

Verlauf

 

Die kindliche Form des Still-Syndroms (SJIA) beginnt häufig mit hohem Fieber (über 39 °C) und Exanthem. Bei Beginn der Erkrankung ist häufig zunächst keine Arthritis erkennbar, doch äußern einige Patienten bereits Gelenkschmerzen. Die Beschwerden können im Verlauf sehr variabel ausgeprägt sein:1,2,3

  • monozyklisch, ca. 40 % der Patienten
  • polyzyklisch, < 10 % der Patienten
  • persistierend > 50 % der Patienten
Verlauf

Abbildung: Krankheitsaktivität, modifiziert nach Woo P, Mellins ED et al. und Singh-Grewel et al.1,2,3

Auch bei Erwachsenen mit einem Still-Syndrom (AOSD) zeigen Patienten unterschiedliche Verläufe. So gibt es Patienten, die nur einen Schub haben (20–30 %). Andere Patienten haben immer wieder Schübe (15–45 %) oder sind dauerhaft erkrankt (25–45 %).

Quellen
  1. Woo P. Systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, management, and outcome. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2(1):28–34.
  2. Mellins ED et al. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):416–26.
  3. Singh-Grewal D et al. Predictors of disease course and remission in systemic juvenile idiopathic arthritis: Significance of early clinical and laboratory features. Arthritis Rheum. 2006;54:1595–1601.

Diagnose

 

Zur Diagnostik des Still-Syndroms gehören eine ausführliche Anamnese, verschiedene Blutuntersuchungen und Röntgenaufnahmen der betroffenen oder möglicherweise gefährdeten Gelenke. Liegt ein Still-Syndrom vor, zeigen sich in der Regel folgende Laborveränderungen:1

  • BSG stark beschleunigt
  • CRP stark erhöht
  • Anzahl der Leukozyten bis 50.000/μl erhöht
  • Anzahl der Thrombozyten erhöht
  • Anämie (Kinder klagen u. a. über schlechten Allgemeinzustand mit Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit)
  • IL-18 und MRP8/14 (S100) erhöht
  • Sicherung der rechtzeitigen Feststellung eines erhöhten MAS-Risikos (> 1.000 ng/ml) durch Überprüfung des Ferritin-Wertes

Wichtig zu wissen ist, dass beim Still-Syndrom keine antinukleären Antikörper oder Rheumafaktoren nachweisbar sind.1

Quellen
  1. Vordenbäumen S. et al. DGRh-S2e-Leitlinie. Z Rheumatol 81 (Suppl 1), 1–20 (2022).

Therapieoptionen

 

In der Vergangenheit wurden initial häufig NSAR, Glukokortikoide und DMARDs eingesetzt – mittlerweile gibt es weitere Therapieoptionen und es werden derzeit zudem die bestehenden Diagnose- und Behandlungsoptionen des Still-Syndroms hinterfragt.1 Ziel ist es, die krankheitsbedingten Symptome und die Nebenwirkungen der Glukokortikoid-Standardtherapie zu reduzieren bzw. zu vermeiden.

Ein Zusammenschluss kinderrheumatologischer Experten, die PRO-KIND-Initiative, hat einen entsprechenden „Treat to Target“-Konsensus für das kindliche Still-Syndrom (SJIA) entwickelt, um bei allen Patienten eine Symptomfreiheit (Remission) und nur als Alternative eine niedrige Krankheitsaktivität zu erzielen. Dies bedarf einer frühen Diagnose, einer schnellen Therapieeinleitung sowie einer konsequenten Therapieüberwachung und -anpassung.2 Aktuelle Daten legen bei einer frühen initialen Therapie mit Biologika eine Chance auf eine inaktive Erkrankung bzw. Remission nahe.3,4

Auch bei der Therapie des Still-Syndroms des Erwachsenen (AOSD) empfehlen Experten, dass Biologika insbesondere bei schweren Formen früh und gezielt eingesetzt werden.1

Beim Einsatz von Biologika ist zu berücksichtigen, dass diese bis auf eine Ausnahme erst bei Kindern ab einem Alter von mindestens 2 Jahren zugelassen sind. Kineret® (Anakinra) ist bereits für Kinder ab 8 Monaten mit einem Körpergewicht von 10 Kilogramm zugelassen. Dieses Biologikum kann als erstes Medikament nach der Diagnose (First-Line) in Monotherapie oder in Kombination mit anderen entzündungshemmenden Arzneimitteln und Basistherapeutika (DMARD) angewendet werden.2,3

Zusätzlich zu der medikamentösen Therapie können Ergotherapie und Physiotherapie die Behandlung sinnvoll ergänzen.4 Kann keine Kontrolle der Erkrankung erreicht werden, können Kinder sehr stark unter den Folgen des Still-Syndroms leiden oder Verhaltensauffälligkeiten, Angst oder depressive Symptome zeigen. In diesen Fällen sollten die betroffenen Kinder besondere psychologische oder psychosoziale Unterstützung erhalten.

Quellen
  1. Feist E et al. Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease. Nat Rev Rheumatol. 2018,14:603–618.
  2. Hinze et al. Practice and consensus-based strategies in diagnosing and managing systemic juvenile idiopathic arthritis in Germany. Pediatric Rheumatol Online J.2018;16:7
  3. Vastert SJ et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(4):1034–43.
  4. Vordenbäumen S. et al. DGRh-S2e-Leitlinie. Z Rheumatol 81 (Suppl 1), 1–20 (2022).

Kineret®

 

Wirksamkeit

Die Behandlung mit Kineret® führte bei der Mehrheit der Patienten zu einer Reduktion der SJIA-Symptome.1,2

Still

Die Wirksamkeit wurde in einer publizierten randomisierten, kontrollierten Studie an 24 Patienten mit SJIA nachgewiesen, die bis zu einem Jahr lang mit Kineret® behandelt wurden. Das Ansprechen wurde definiert durch eine 30-prozentige Verbesserung der ACRpedi-Kriterien für SJIA, die Abwesenheit von krankheitsbedingtem Fieber und einen Rückgang von CRP und ESR um mindestens 50 % im Vergleich zum Ausgangswert.1

  • Die Körpertemperatur normalisierte sich innerhalb von 3 Tagen bei 90 % der mit Kineret® behandelten Patienten (n=18/20).2
  • BSG-, CRP- und Ferritinwerte hatten sich bei 80 % der mit Kineret® behandelten Patienten (n=16/20) innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn normalisiert.2

Eine frühzeitige Behandlung mit Kineret® kann zu einer anhaltenden Remission führen.2

Aufrechterhaltung des initialen Ansprechens gemäß ACRpedi90-Kriterien bei Patienten mit SJIA, die mit Kineret® behandelt wurden.2

Still

Eine publizierte, prospektive Kohortenstudie mit Kineret® als Erstlinientherapie bei 20 Patienten mit neu auftretender SJIA vor dem Einsatz von DMARDs, systemischen Glukokortikoiden oder anderen biologischen Wirkstoffen mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten (Bereich 12 bis 54 Monate).2

Bei der 3-jährigen Nachbeobachtung erreichten 91 % der Patienten (n=10/11) ein Ansprechen gemäß ACRpedi90-Kriterien und erfüllten auch die Kriterien für eine klinische Remission entweder mit Dauer-Medikation (n=2) oder ohne Dauer-Medikation (n=8).2

Die Behandlung von AOSD-Symptomen mit Kineret® zeigt numerische Unterschiede in der Wirksamkeit gegenüber DMARDs.3

Remissionsraten im Zeitverlauf1*

Still

Die Wirksamkeit von Kineret® im Vergleich zu DMARDs wurde in einer publizierten 24-wöchigen, multizentrischen, randomisierten Open-Label-Studie an 22 Patienten mit glukokortikoidabhängiger refraktärer AOSD nachgewiesen. Der primäre Endpunkt war die Remission nach spezifischen Kriterien: Fieberfrei (≤37°C Körpertemperatur, zweimal in der Achselhöhle gemessen) ohne NSAIDs 24 Stunden vor der Messung; Senkung von CRP und Ferritin auf Referenzwerte; normale Werte für geschwollene und schmerzende Gelenke.3

*Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht, es gab jedoch zu jedem Zeitpunkt einen numerischen Unterschied.

Quellen
  1. Quartier P et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70(5):747-754.
  2. Vastert SJ et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66(4):1034–1043.
  3. Nordstrom D et al. J Rheumatol. 2012;39(10):2008–2011.

Sicherheit

Kineret® hat ein Sicherheitsprofil, das auf mehr als 20 Jahren klinischer Erfahrung beruht1

  • Das Sicherheitsprofil von Kineret® beim Still-Syndrom entspricht dem von Patienten mit Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) oder rheumatoider Arthritis (RA).
  • Durch die kurze, 4- bis 6-stündige Halbwertszeit ist Kineret gut steuerbar. Dies kann ein Vorteil sein, wenn eine Dosisanpassung oder ein Absetzen und eine schnelle Auswaschphase erforderlich sind.

Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Störung, die bei Patienten mit einem Still-Syndrom auftreten kann.1

  • Ärzte sollten auf Symptome einer Infektion oder einer Verschlimmerung des Still-Syndroms achten, da dies bekannte Auslöser für MAS sind.
  • Wenn ein MAS auftritt oder vermutet wird, sollte so schnell wie möglich eine Untersuchung und Behandlung eingeleitet werden.
  • Wenn die Behandlung mit Kineret® während schwerer Infektionen fortgesetzt wird, um das Risiko eines Krankheitsausbruchs zu verringern, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Die häufigste unerwünschte Nebenwirkung im Zusammenhang mit Kineret® ist eine Reaktion an der Injektionsstelle, die meist als leicht bis mittelschwer eingestuft wird.

Quellen
  1. Kineret® Fachinformation (aktuelle Version), https://pro.sobi.com/de-de/produkte/kineret.  

Dosierung und Anwendung

Kineret

 

Anwendung
  • Kineret® wird durch subkutane Injektion mit einer Fertigspritze verabreicht.1
Dosierung
  • Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg beträgt 100 mg/Tag als subkutane Injektion.1
  • Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg sollten eine gewichtsabhängige Dosis erhalten, beginnend mit einer Anfangsdosis von 1 – 2 mg/kg/Tag.
Das Ansprechen auf die Behandlung sollte nach einem Monat bewertet werden
  • Bei persistierenden systemischen Manifestationen kann die Dosis bei Kindern angepasst werden oder die Fortsetzung der Behandlung mit Kineret® sollte vom behandelnden Arzt überdacht werden.1
Injektion
  • Es wird empfohlen, die Injektionsstelle zu wechseln, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.1
Quellen
  1. Kineret® Fachinformation (aktuelle Version), https://pro.sobi.com/de-de/produkte/kineret.

Abkürzungen:

ACR American College of Rheumatology; ACRpedi pädiatrisches American College of Rheumatology; AOSD Adult-Onset Still's Disease; BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit; CAPS Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; CRP C-reaktives Protein; DMARD krankheitsmodifizierende Antirheumatika; IL Interleukin; ILAR International League Against Rheumatism; MAS Makrophagen- Aktivierungssyndrom; MRP Myeloid-related protein; NSAID nichtsteroidaler Entzündungshemmer; RA rheumatoide Arthritis; SJIA systemische juvenile idiopathische Arthritis; TNF Tumornekrosefaktor.

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