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Cyropyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS)

 

Die Cyropyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) sind ein Spektrum seltener, monogener autoinflammatorischer Erkrankungen, die mit Defekten des Proteins Cryopyrin (auch NLRP3 genannt) in Zusammenhang stehen. Dazu gehören das Familiäre Kälte-induzierte Autoinflammatorische Syndrom (FCAS), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und die Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) sowie das Chronisch Infantile Neuro-Kutaneo-artikuläre Syndrom (CINCA).1

Globus

 

Die Inzidenzraten liegen weltweit bei 1 bis 3 pro Million Menschen.1

Kind mit Ballon

 

Die Symptome sind unterschiedlich stark ausgeprägt und treten oft schon im Kindesalter auf, die Diagnosestellung erfolgt oft verzögert.1,2

Pro-inflammatory

 

Das proinflammatorische Zytokin IL-1β spielt eine zentrale Rolle bei CAPS.2

Die folgenden Abschnitte enthalten weiterführende Hintergrundinformationen zu dieser Erkrankung, stellen die nachgewiesene Wirksamkeit und Sicherheit von Kineret® bei Patienten mit CAPS dar und geben entsprechende Hinweise zur Dosierung und Anwendung von Kineret®.

Epidemiologie

 

In Deutschland liegt die Inzidenz bei ca. 160–240 Patienten. Die Zahl der neu diagnostizierten Fälle pro Jahr beträgt ca. 2–7 im Alter von ≤ 16 Jahre.1 Man geht jedoch davon aus, dass es wahrscheinlich mehr Betroffene gibt, da die Erkrankung in vielen Fällen erst sehr spät oder gar nicht diagnostiziert wird. Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome kommen bei Mädchen, Jungen und den unterschiedlichen ethnischen Gruppen gleich häufig vor.2

il

Abbildung: Modifiziert nach Abbildung 1, McGonagle et al.3

Quellen
  1. Lainka E. Analysis of cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) in German children: epidemiological, clinical and genetic characteristics. Klin Padiatr 2010; 222(6):356–361.
  2. https://www.rheuma-online.de/krankheitsbilder/cryopyrin-assoziierte-periodische-syndrome-caps/, aufgerufen am 14.06.2023.
  3. McGonagle D et al. A proposed classification of the immunological diseases. PLos Med 2006;3(8):e297.

 

Ursachen

 

Bei CAPS kommt es zu einer autoinflammatorischen Fehlregulation und somit zu einer überschießenden Ausschüttung des proinflammatorischen Zytokins IL-1β. Dies führt zu einer exzessiven, multisystemischen Entzündungsreaktion, die sich klinisch in den typischen Symptomen der CAPS- Syndrome zeigt.1
Ursache dieser Autoinflammation ist in den meisten Fällen eine Mutation im NLRP3-Gen, jedoch kann dieser Gendefekt bei ca. 40–50 % der Betroffenen mit typischen CAPS-Symptomen nicht nachgewiesen werden.2,3 Weitere Informationen finden Sie hier

 

Quellen
  1. Dinarello CA. A clinical perspective of IL-1β as the gatekeeper of inflammation. Eur. J. Immunol. 2011;41(5):1203-1217.
  2. Aksentijevich I et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Athritis&Rheum 2002; 46(12):3340–3348 i.
  3. Aksentijevich I et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis&Rheum Vol. 56, No. 4,2007, pp 1273–1285.

 

Symptome

 

Typische frühe Anzeichen für ein CAPS sind:1,2
•    Periodisches Fieber
•    Ausschlag (urtikaria-ähnlich, meist nicht juckend)
•    Kopfschmerzen
•    Fatigue
•    Muskuloskelettale Symptome (Arthralgie, Arthritis, Myalgie)
•    Entzündliche Manifestationen im Bereich der Augen, des Innenohrs und des zentralen Nervensystems

Werden die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome nicht frühzeitig diagnostiziert und adäquat behandelt, kann es zu schwerwiegenden Spätfolgen und Komplikationen kommen.

 

Fruehsymptome & Spätfolgen
Quellen
  1. Kuemmerle-Deschner JB et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis 2017;76(6):942-947.
  2. Landmann EC, Walker UA. Pharmacological treatment options for cryopyrin-associated periodic syndromes. Expert Rev Clin Pharmacol 2017;10(8): 855–864.
  3. Sibley CH et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 2012; 64(7):2375–2386.
  4. Yu JR, Leslie KS. Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome: An Update on Diagnosis and Treatment Response. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11(1):12–20.
  5. Lachmann HJ et al. The emerging role of interleukin-1β in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2011; 63(2):314–32.
  6. Dinarello CA. A clinical perspective of IL-1β as the gatekeeper of inflammation. Eur J Immunol 2011; 41(5):1203–1217.
  7. Goldbach-Mansky R. Current Status of Understanding the Pathogenesis and Management of Patients With NOMID/CINCA. Curr Rheumatol Rep 2011; 13(2):123–131.
  8. Goldbach-Mansky R et al. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease Responsive to Interleukin-1β Inhibition. N Engl J Med 2006; 355(6):581–592.

 

Verlauf

 

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) treten auf Grund des häufig vorliegenden Gendefekts in den meisten Fällen bereits im Säuglingsalter auf. Zuweilen bilden sich die Symptome erst im weiteren Verlauf der Kindheit aus. Es werden drei CAPS-Formen unterschieden, die eine unterschiedliche Intensität und Ausprägung der Symptome aufweisen.1

 

  • FCAS: Milde Form mit wiederkehrenden, grippeartigen Krankheitsschüben, die vor allem durch Kälte (z. B. durch einen klimatisierten Raum) ausgelöst werden und meistens etwa 24 Stunden andauern. Die Betroffenen haben Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen, sowie urtikaria-ähnlichen Ausschlag.
  • MWS: Mittelschwere Form mit eher konstanten Symptomen (z. B. chronische Müdigkeit) sowie episodisch und spontan auftretenden Fieberschüben und Ausschlag in Verbindung mit einer Entzündung der Gelenke oder Augen. Mögliche Komplikationen sind ein fortschreitender Hörverlust und eine systemische Amyloidose.
  • NOMID/CINCA: Schwerste Form, bei der die Patienten unter ständigen neurologischen Symptomen (z. B. chronische, nicht-infektiöse Hirnhautentzündung, erhöhter Hirndruck mit Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen und geistiger Retardierung) und an Gelenkbeteiligungen infolge Knorpelwucherungen leiden. Bei besonders schwerer Ausprägung der klinischen NOMID/CINCA-Symptome kann es zum vorzeitigen Tod kommen. Unbehandelt haben viele Patienten eine verkürzte Lebenserwartung, da sie an den Folgen der Organentzündungen, Amyloidose oder Infektionen vorzeitig versterben.2

Bei allen CAPS-Verläufen besteht die Gefahr schwerer Organschädigungen. Diese können nur mit einem frühestmöglichen Therapiebeginn aufgehalten bzw. vermieden werden.

 

Quellen
  1. https://www.rheuma-online.de/krankheitsbilder/cryopyrin-assoziierte-periodische-syndrome-caps/, aufgerufen am 14.6.2023.
  2. Häfner R, Haas JP. Genetische Arthropathien und Skelettdysplasien: Differenzialdiagnosen bei schmerzhaften und kontrakten Gelenken. Akt Rheumatol 2016; 41(05):394–404.

 

Diagnose

 

Die Diagnose der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) erfolgt in drei Schritten:

  1. Schritt: Leidet der Betroffene an rezidivierenden Fieberschüben, so werden zunächst alle möglichen Ursachen anderer nicht-autoinflammatorischer Erkrankungen ausgeschlossen.1
  2. Schritt: Konnten andere Krankheitsursachen ausgeschlossen werden, so wird im nächsten Schritt der klinische Befund z. B. mit Hilfe der EUROFEVER-Diagnosekritierien verifiziert. Mit Hilfe dieser Diagnosekriterien wird der Krankheitsverdacht CAPS erhärtet.2
  3. Schritt: Der Krankheitsverdacht CAPS kann abschließend mit der genetischen Mutationsanalyse abgesichert werden.3,4

 

Quellen
  1. Kallinich T et al. Unexplained recurrent fever: when is autoinflammation the explanation? Allergy 2013 Mar;68(3):285-96.
  2. Federici S et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis 2015; 0:1–7.
  3. Bienias M et al. Genetische Methoden für die Analyse autoinflammatorischer Erkrankungen. Z Rheumatol 2017;76:295–302.
  4. Schnappauf O. Genetic Testing in Autoinflammatory Diseases. Z Rheumatol 2020;79(7):611-623.

 

Therapieoptionen

 

Da die Cryopryin assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) auf einer genetisch bedingten, autoinflammatorischen Fehlregulation beruht, kann sie nicht geheilt werden. Dennoch können die Entzündungszeichen und somit die Aktivität der Erkrankung kontrolliert werden, wenn die Therapie so früh wie möglich begonnen wird. Ziel eines frühzeitigen Therapiebeginns ist die schnelle und nachhaltige Verbesserung der IL-1 getriggerten Autoinflammation, um irreversible Organschäden zu vermeiden und die Organfunktionen zu erhalten.
Die IL-1-Hemmung ist gemäß der Leitlinienempfehlungen zum Management von CAPS ein wichtiger Therapiebaustein für jedes Erkrankungsalter und -spektrum.1 Hierzu werden IL-1-Inhibitoren, wie z. B. IL-1-Rezeptorantagonisten (Anakinra) oder IL-1 monoklonale Antikörper (Canakinumab) eingesetzt. Da die genetische Mutation nicht in allen Fällen nachgewiesen werden kann, erfolgt die Einleitung der Therapie auf Basis der Anamnese sowie der klinischen Diagnose mit und ohne Mutationsnachweis.2,3


Im Gegensatz zur Behandlung von anderen autoinflammatorischen Erkrankungen zeigen bei CAPS andere DMARDs bzw. Biologika keine gute Wirksamkeit bei CAPS.


Symptomatisch können zusätzlich entzündungshemmende Schmerzmittel (NSAIDs) oder Kortikosteroide und eine geeignete physikalische Therapie bzw. Hilfsmittel zum Einsatz kommen, wie z. B.
•    Physiotherapie,
•    Orthesen,
•    Hörhilfen.4
Durch regelmäßige Verlaufskontrollen einschließlich muskuloskelettaler und neurologischer Untersuchungen während der Therapie wird sichergestellt, dass rechtzeitig Dosisanpassungen vorgenommen und eine notwendige Begleittherapie eingeleitet werden kann.5

Quellen
  1. Dinarello CA. A clinical perspective of IL-1β as the gatekeeper of inflammation. Eur. J. Immunol. 2011;41(5):1203-1217.
  2. Aksentijevich I et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Athritis&Rheum 2002; 46(12):3340–3348 i.
  3. Aksentijevich I et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis&Rheum Vol. 56, No. 4,2007, pp 1273–1285
  4. Welzel T, Kuemmerle-Deschner JB. Diagnosis and Management of the Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS): What Do We Know Today? J Clin Med. 2021 Jan 1;10(1):128.
  5. ter Haar NM et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015; 74(9):1636–1644.

 

Abkürzungen:

CAPS Cyropyrin-assoziierten periodischen Syndrome; CINCA Chronisch Infantile Neuro-Kutaneo-artikuläre Syndrom; DMARD Disease-modifying anti-rheumatic drugs; FCAS Familiäre Kälte-induzierte Autoinflammatorische Syndrom; IL, Interleukin; MWS Muckle-Wells-Syndrom; NOMID Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease; RA Rheumatoide Arthritis; TNF Tumornekrosefaktor.

Kineret®

 

Wirksamkeit

Kineret® kann zu einer raschen und anhaltenden Besserung der CAPS-Symptome führen.1

  • Das proinflammatorische Zytokin IL-1β spielt eine zentrale Rolle bei CAPS.2
  • Die Hemmung von IL-1 kann zu einer raschen und anhaltenden Reduzierung von Entzündungs-Biomarkern wie Serum-Amyloid A, C-reaktives Protein und der Blutsenkungsgeschwindigkeit führen.1
  • Die Behandlung mit Kineret® führte zu einer signifikanten Verringerung der Symptome von NOMID, der schwersten Form von CAPS. Typische Symptome wie Fieber, Hautausschlag, Arthralgien, Kopfschmerzen und Konjunktivitis wurden effektiv unter Kineret® gelindert.1,2
  • Der krankheitsspezifische „Daily Diary Score“ sank innerhalb von 3 Tagen nach Behandlungsbeginn signifikant von 4,5 auf 0,8 (P< 0,001).*3
  • Der „Global Diary Score“ sank innerhalb von 6 Monaten signifikant von 3,70 auf 0,26 (P< 0,001).†1
  • In Bezug auf den CHAQ‡ sank der HAQ-Score der Kinder innerhalb von 6 Monaten signifikant von 1,30 auf 0,34 (P< 0,001).1

Kineret® trug zum Schutz lebenswichtiger Funktionen der Sinnesorgane bei.1,3

Bei den meisten Patienten konnte das Fortschreiten der Schädigung der Sinnesorgane durch die Behandlung mit Kineret® aufgehalten werden und das funktionelle Seh- und Hörvermögen blieb erhalten.1,4

  • 13 von 26 Patienten (50 %) wiesen zu Beginn der Behandlung eine Augenentzündung (Uveitis) auf, die bei allen im Laufe der Behandlung abklang.
  • Der Papillenödem-Score verbesserte sich signifikant und blieb während der Behandlung konstant (P< 0,001).
  • Nach einer 6-monatigen Behandlung mit Kineret® konnte der Hörverlust in allen gemessenen Altersgruppen aufgehalten (50 %) oder verringert (33 %) werden.§1

Anhaltende Linderung von ZNS-Entzündungen1,4

  • Indikatoren für eine aktive ZNS-Entzündung (einschließlich Kopfschmerzen, aseptische Meningitis, Leukozytenzahl im Liquor und erhöhter Liquordruck) gingen innerhalb von 3 bis 5 Jahren nach der Behandlung mit Kineret® signifikant zurück.

 

MRT

Modifiziert nach: Abbildung 1e und 1f, Goldbach-Mansky R et al.1

* Primärer Endpunkt der Studie 03-AR-0298, einer langfristigen, prospektiven, open-label Studie mit Kineret® bei Patienten mit NOMID/CINCA-Syndrom.5
† Primärer Endpunkt einer monzentrischen, open-label Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Kineret® bei Patienten mit NOMID.1
‡ CHAQ = Score für den Childhood Health Assessment Fragebogen zur Bewertung der Gesundheit bei Kindern, einem standardisierten Test zur Beurteilung von Einschränkungen, in einem Bereich von 0 bis 3, wobei höhere Punktezahlen schwerwiegendere Beeinträchtigung bedeuten.1
§ Altersgruppen, die in diese Studie eingeschlossen wurden: 4-8 J., 9-12 J., 13-18 J. und ≥18 J.  Sekundärer Endpunkt einer monozentrischen, open-label Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Kineret® bei Patienten mit NOMID.1

 

Sicherheit

Die Sicherheit von Kineret® wurde bei langfristiger täglicher Anwendung nachgewiesen.6

Nebnewirkungen

Die Sicherheitsdaten stammen aus einer publizierten prospektiven Kohortenstudie mit 43 Patienten, die zwischen 2003 und 2010 bis zu fünf Jahre lang mit Kineret® behandelt wurden. Modifiziert nach Kullenberg T et al.6

  • Etwa 70 % der Patienten berichten zu Beginn der Therapie über Reaktionen an der Injektionsstelle, die meist leicht bis mittelschwer sind und in der Regel innerhalb von 4 bis 6 Wochen abklingen.3

 

Quellen
  1. Goldbach-Mansky R et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006;355(6): 581–592.
  2. Landmann EC, Walker UA. Pharmacological treatment options for cryopyrin-associated periodic syndromes. Expert Rev Clin Pharmacol 2017;10 (8): 855–864.
  3. Kineret® Fachinformation (aktuelle Version), https://pro.sobi.com/de-de/produkte/kineret.
  4. Sibley CH et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 2012;64(7):2375–2386.
  5. EMA. CHMP assessment report of Kineret. September 2013. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/kineret-h-c-363-x-0042-epar-assessment-report-extension_en.pdf, aufgerufen am 14.6.2023.  
  6. Kullenberg T et al. Long-term safety profile of anakinra in patients with severe cryopyrin-associated periodic syndromes. Rheumatology (Oxford) 2016;55(8):1499–1506.

 

Dosierung und Anwendung

Verabreichung
  • Kineret® wird durch subkutane Injektion mit einer Fertigspritze verabreicht.1
Dosierung
  • Anfangsdosis:
    • Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei allen CAPS-Subtypen 1-2 mg/kg, einmal täglich durch subkutane Injektion verabreicht. Das therapeutische Ansprechen äußert sich in erster Linie in einer Verringerung der klinischen Symptome wie Fieber, Hautausschlag, Gelenk- und Kopfschmerzen, aber auch in den Entzündungsmarkern im Serum (CRP/SAA-Spiegel) oder im Auftreten von Schüben.1
  • Erhaltungsdosis:
    • Mildes CAPS (FCAS, mildes MWS): Die Patienten sind in der Regel gut kontrolliert, wenn sie die empfohlene Anfangsdosis beibehalten (1-2 mg/kg einmal täglich)
    • Schwere CAPS (MWS und NOMID/CINCA): Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 3-4 mg/kg einmal täglich, die bis zu einem Maximum von 8 mg/kg einmal täglich angepasst werden kann. Dosissteigerungen können in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen innerhalb von 1 bis 2 Monaten erforderlich werden.
Verlaufskontrollen
  • Zusätzlich zur Bewertung der klinischen Symptome und der Entzündungsmarker bei schwerer CAPS werden Untersuchungen von ZNS-Entzündungen, einschließlich des Innenohrs (MRT oder CT, Lumbalpunktion und Audiologie) und der Augen (ophthalmologische Untersuchungen) nach den ersten drei Monaten der Behandlung und danach alle sechs Monate empfohlen, bis die wirksame Behandlungsdosis gefunden wurde. Sobald die Patienten klinisch gut eingestellt sind, sind jährliche ZNS- und ophthalmologische Untersuchungen ausreichend.1
Injektion
  • Es wird empfohlen, die Injektionsstelle zu wechseln, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.1
Quellen
  1. Kineret® Fachinformation (aktuelle Version), https://pro.sobi.com/de-de/produkte/kineret

Abkürzungen:

CAPS Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; CHAQ Childhood Health Assessment Questionnaire (Fragebogen zur Gesundheitsbewertung im Kindesalter); CINCA Chronisch Infantile Neuro-Kutaneo-artikuläre Syndrom; CRP C-reaktives Protein; CT Computertomografie; FCAS Familiäre Kälte-induzierte Autoinflammatorische Syndrom; HAQ Health Assessment Questionnaire (Fragebogen zur Gesundheitsbewertung); IL Interleukin; MRT Magnetresonanztomografie; MWS Muckle-Wells-Syndrom; NOMID Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease; SAA Serum-Amyloid-A-Protein; ZNS Zentralnervensystem.

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