Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
L'HPN (hémoglobinurie paroxystique nocturne) est une maladie auto-immune extrêmement rare, touchant ainsi seulement quelques personnes par million. Les symptômes de cette maladie sanguine comprennent la fatigue, la confusion mentale (brain fog), l'anémie et la thrombose. [1][2]
Qu'est-ce que l'HPN?
L'HPN est une maladie sanguine rare, acquise, chronique et potentiellement mortelle qui se caractérise souvent par une baisse persistante de l'hémoglobine, des caillots sanguins et des symptômes épuisants. Elle se produit lorsque les cellules de la moelle osseuse qui produisent les globules rouges (qui transportent l'oxygène dans le corps) mutent et produisent des globules rouges défectueux. [3] Les globules rouges défectueux manquent d'une partie du mécanisme qui protège les globules rouges normaux contre la destruction par le système du complément, une partie de notre système immunitaire. La destruction prématurée des globules rouges est appelée hémolyse. Chez les personnes en bonne santé, les globules rouges vivent environ 120 jours avant d'être dégradés naturellement dans le corps. [4] Chez les personnes atteintes de PNH, les globules rouges sont dégradés prématurément. [5]
- La prévalence de l'HPN est estimée à 0,5 à 1,5 cas par million de personnes dans la population générale.
- L'HPN est associée à de nombreuses complications graves et potentiellement mortelles, notamment la thrombose, l'hypertension pulmonaire, les maladies cardiaques et vasculaires, ainsi que l'insuffisance rénale chronique.
- Parmi les personnes atteintes d'HPN, jusqu'à 80 % éprouvent de la fatigue, 25 % présentent de l'hémoglobinurie, 64 % souffrent de dyspnée, 44 % ont des douleurs abdominales, 38 % rencontrent des troubles de l'érection, et 42 % éprouvent des difficultés à avaler (dysphagie).
- En général, 84,5 % des patients traités signalent une réduction de leur activité affectant leur vie personnelle et professionnelle.
La première mention de cette affection par les médecins se trouve dans la littérature médicale de la fin du XIXe siècle. Un médecin l'a nommée "hémoglobinurie nocturne paroxystique", en raison d'une croyance erronée selon laquelle la maladie se manifestait périodiquement (paroxystiquement) et généralement la nuit (nocturne). Des recherches ultérieures ont montré que la destruction des globules rouges se produisait en réalité tout au long de la journée.
L'HPN est-elle rare?
Il est difficile de chiffrer exactement le nombre de personnes atteintes d'HPN car les chiffres sont extrêmement faibles et nous ne savons pas combien de personnes souffrent de cette maladie sans avoir été diagnostiquées. Certaines estimations donnent un taux de patients atteints d'HPN compris entre 0,5 et 1,5 personne par million dans la population générale [2], bien que des études récentes suggèrent que la prévalence pourrait être légèrement plus élevée. [7][8] Mais toutes les estimations indiquent qu’il s’agit d’une maladie très rare. Une personne peut développer une HPN à tout âge, mais l'âge médian au moment du diagnostic se situe dans la trentaine.[9] La maladie touche à peu près autant d'hommes que de femmes. L’HPN existe partout dans le monde et parmi tous les groupes ethniques.
Quels sont les symptômes de l’HPN?
Jusqu'à 84,5 pour cent des patients atteints d'HPN ressentent de la fatigue. [10]
Les symptômes de l’HPN peuvent varier d’une personne à l’autre. Certains patients souffrent d'une forme relativement bénigne, tandis que d'autres peuvent présenter des symptômes graves et invalidants. [11]
Les symptômes peuvent inclure: [12][13]
- La fatigue qui perturbe la vie quotidienne
- Troubles de la concentration" or "brouillard cérébral"
- Anémie
- Douleurs dans le dos et l'abdomen
- Maux de tête importants
- Thrombose (caillots sanguins)
- Hémoglobinurie : hémoglobine libre, semblable au sang, dans l'urine.
Des contractions involontaires des muscles des organes internes peuvent entraîner d'autres complications, telles que:
- Dyspnée : difficulté à respirer
- Dysphagie : difficulté à avaler
- Chez les hommes : trouble de l'érection.
Comment l'HPN est-elle diagnostiquée?
Le diagnostic de l'HPN peut prendre du temps car il s'agit d'une maladie très rare que de nombreux médecins ne connaissent pas. Beaucoup des symptômes sont communs à de nombreuses autres maladies. En raison de la variété des symptômes que les patients atteints d'HPN peuvent présenter, ils sont souvent orientés vers différents spécialistes (urologues, cardiologues et neurologues) avant qu'un problème sanguin et de moelle osseuse qui relèvent en fait de l'hématologie, soient correctement identifiés.
Premier diagnostic
Une HPN suspectée peut être confirmée par un test sanguin spécifique appelé cytométrie en flux. Ce test permet de détecter les cellules HPN (cellules sanguines qui manquent de protéines d'ancrage GPI spécifiques) et de mesurer le pourcentage de globules rouges HPN dans le sang d'un patient.
Diagnostic complémentaire
Les médecins peuvent recommander d’autres tests de cytométrie en flux pour surveiller la progression de la maladie. Par ailleurs, il existe deux autres tests de laboratoire permettant de surveiller la maladie:
- Lactate déshydrogénase (LDH). La LDH est une enzyme présente dans les globules rouges. Ce test donne une indication de la quantité d'hémolyse qui se produit dans le corps du patient.
- Hémogramme complet (HC). L'HC indique le nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes, ainsi que la concentration d'hémoglobine. De plus, il peut permettre de détecter des anomalies de la moelle osseuse.
De nombreux patients atteints d'HPN peuvent également présenter simultanément une autre affection étroitement liée, à savoir l'anémie aplasique acquise (ou anémie médullaire). Bien que le lien exact entre ces affections soit inconnu, les chercheurs estiment que l'HPN résulte d'une insuffisance médullaire auto-immune, ce qui est également la cause de la plupart des cas d'anémie aplasique acquise. [14]
Qu'est-ce qui cause l'HPN?
Les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes sont produits par des cellules souches dans la moelle osseuse, un processus appelé hématopoïèse. L'HPN survient en raison d'un défaut dans le mécanisme de production sanguine, en particulier une mutation dans un gène de cellules souches de la moelle osseuse, le gène PIGA (ou gène PIG-A). [15]
L'HPN est une affection génétique acquise.
L'hémoglobinurie paroxystique nocturne est causée par une mutation somatique (physique), c'est-à-dire un changement soudain dans le matériel génétique. Il s'agit d'une modification génétique qui se produit dans une cellule et est transmise à toutes les cellules dérivées de la cellule mutée lors de la division cellulaire. Par conséquent, l'HPN est une maladie génétique acquise. Il ne s'agit pas d'une modification génétique héréditaire mais d'une mutation somatique du gène PIG-A.
Hémolyse
Lorsque les globules rouges sont détruits, l'hémoglobine à l'intérieur de ces cellules est libérée. L'hémoglobine est la partie rouge des globules rouges qui transporte l'oxygène à travers le corps. C'est la libération de l'hémoglobine dans le plasma sanguin qui provoque de nombreux symptômes de l'HPN.
Il existe deux types d'hémolyse, ou deux mécanismes : l'hémolyse intravasculaire (HIV) et l'hémolyse extravasculaire (HEV). Ces deux processus commencent lorsqu'une série d'activités est déclenchée dans le système du complément du système immunitaire. [18]
- HIV - lorsque les globules rouges HPN sont détruits à l'intérieur des vaisseaux sanguins.
- HEV - lorsque les globules rouges PNH sont détruits dans le foie et la rate.
Le système du complément
Le système du complément, ou cascade du complément, est un groupe d'environ 60 protéines présentes dans le sang. Ces protéines sont ainsi nommées parce qu'elles complètent l'action des globules blancs dans la lutte contre les infections. Elles sont toujours actives à un faible niveau. Lorsque des cellules anormales - bactéries, virus ou autres agents pathogènes - sont détectées dans le corps, ces protéines deviennent plus actives. Elles attaquent et détruisent les cellules anormales.
Dans la cascade du complément, il y a deux protéines importantes liées à la PNH : C3 et C5. Elles sont activées successivement lorsque le système immunitaire détecte des agents pathogènes.
En réponse à la détection d'un agent pathogène (ou de ce qui est perçu comme un agent pathogène ou un pathogène) :
- Le C3 est activé et se divise en C3a et C3b
- C3b active C5
- C5 se divise en C5a et C5b
- Le complexe d'attaque membranaire (CAM) se forme, attaquant et détruisant les agents pathogènes dans le système du complément.
Les globules rouges normaux possèdent un bouclier protecteur de protéines, appelé protéines ancrées dans les GPI. Leur fonction est d'empêcher le système du complément de les attaquer. Le gène qui produit ce bouclier protecteur est le gène PIGA.
Les globules rouges de l'HPN, produits par des cellules souches présentant une déficience génétique du PIGA, ne possèdent pas cette protection en forme de bouclier. En conséquence, les protéines du système de complément confondent les globules rouges de l'HPN avec des agents pathogènes et les attaquent, les détruisant. Il s'agit d'une réponse auto-immune, ce qui signifie que le système immunitaire naturel du corps ne peut pas distinguer ses propres cellules de cellules étrangères, entraînant ainsi une destruction prématurée ou excessive des globules rouges.
En acquérant des connaissances sur l'HPN, ses symptômes et son traitement, les patients atteints de la PNH peuvent mieux comprendre leur santé et leurs soins. Ils peuvent prendre en charge leur santé en comprenant davantage leurs symptômes et en discutant de leurs objectifs liés à l'HPN avec leur équipe de soins.
Les patients oublient parfois les opportunités que la vie peut offrir car ils sont trop concentrés sur les limitations imposées par les symptômes et les soins liés à l'HPN. Les consultations avec leur équipe de soins sont un bon moment pour discuter de leurs aspirations pour la vie quotidienne et de leurs objectifs pour l'avenir.
Avec un réseau de soutien, les patients peuvent mieux atteindre ces objectifs. Le soutien peut venir de diverses sources : il peut s'agir de la famille et des amis, des associations de patients ou encore de sources externes.
Par le biais de discussions avec le médecin traitant ou en s'engageant au sein d'une association de patients, les patients ayant des aspirations différentes peuvent acquérir de nouvelles perspectives et un soutien.
L'hémophilie
L'hémophilie est un type de trouble de la coagulation sanguine. Un traitement adapté vise à aider les personnes atteintes d'hémophilie à mener une vie complète, saine et active, avec les mêmes possibilités et une protection similaire à celle des autres personnes.
Immunologie
L'immunologie est la branche de la médecine et de la biologie qui se concentre sur l'immunité.
References
[1] Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Charles Parker et al https://ashpublications.org/blood/article/106/12/3699/109767/Diagnosis-andmanagement- of-paroxysmal-nocturnal
[2] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, NORD https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/
[3] Hill A, DeZern AE, Kinoshita T & Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17028.
[4] Frontiers in Physiology: How Do Red Blood Cells Die? https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2021.655393/full#:~:text=Red%20cells%20have%20an%20average,from%20the%20circulation%20every%20second.
[5] National Center for Biotechnology Information: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), MedGen UID: 7471 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/7471
[6] PNH National Service, Leeds & London. https://www.pnhleeds.co.uk/patients/what-is-pnh/
[7] https://medlineplus.gov/genetics/condition/paroxysmal-nocturnalhemoglobinuria/#frequency
[8] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34060690/
[9] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, NORD https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/
[10] Lima M. Laboratory studies for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, with emphasis on flow cytometry. Pract Lab Med 2020;20.
[11] Lima M. Laboratory studies for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, with emphasis on flow cytometry. Pract Lab Med 2020;20.
[12] Meyers G, Weitz I, Lamy T, et al. Disease-Related Symptoms Reported across a Broad Population of Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood 2007;110:3683.
[13] Mitchell R, Salkeld E, Chisolm S, et al. Path to Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: The Results of an Exploratory Study Conducted by the Aplastic Anemia and MDS International Foundation and the National Organization for Rare Disorders Utilizing an Internet-Based Survey. SM Clin Med Oncol 2017;1:1001.
[14] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, NORD https://rarediseases.org/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/
[15] National Center for Biotechnology Information: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), MedGen UID: 7471 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/7471
[16] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8306954/
[17] https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancerterms/def/somaticmutation
[18] Devos T, Meers S, Boeckx N et al., Diagnosis and management of PNH: Review and recommendations from a Belgian expert panel. Eur J Haematol 2018;101:737-749.
[19] Hill A, DeZern AE, Kinoshita T & Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17028.
[20] Cho H. Complement regulation: physiology and disease relevance. Korean J Pediatr 2015;58:239–44.
[21] Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V & Roumenina LT. Complement System Part I - Molecular Mechanisms of Activation and Regulation. Front Immunol 2015;6:262.
[22] Hill et al. Nat Rev Dis Primers
[23] Risitano et al. Front Immunol 2019
[24] M Loschi et al. Impact of eculizumab treatment on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a treatment versus no-treatment study https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26689746/
[25] Dingli D, Matos JE, Lebrhaunt K, et al. Clinical Burden of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Among Patients Receiving C5 Inhibitors in the United States. Blood. 2020;136(Supplement 1).
[26] Dingli D, Matos JE, Lebrhaunt K, et al. Work Productivity Loss and Quality of Life in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Among Patients Receiving C5 Inhibitors in the United States. 2020;136(Supplement 1):3.
[27] Dingli D, Matos JE, Lehrhaupt K, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022;101(2):251–263.
[28] Bektas et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: patient journey and burden of disease. Manag Care Spec Pharm. 2020;26:S8-S14.